Antibiotikumokkal a baktériumok ellen

• 2013-03-13 15:23:41

• Bodolai Gyöngyi

A XX. századi orvostudomány egyik nagy felfedezését az antibiotikumok jelentették. Egy sor súlyos betegséget sikerült leküzdeni általuk, így például a diftériát, tetanuszt, tuberkulózist, pestist, leprát, kolerát és sok más bakteriális fertőzést.

A XX. századi orvostudomány egyik nagy felfedezését az antibiotikumok jelentették. Egy sor súlyos betegséget sikerült leküzdeni általuk, így például a diftériát, tetanuszt, tuberkulózist, pestist, leprát, kolerát és sok más bakteriális fertőzést. Miközben a baktériumok mind szélesebb körére ható szereket hoztak létre, kiderült, hogy ezek a pár mikrométeres mikroorganizmusok képesek „túljárni az ember eszén” és az antibiotikumokkal szemben ellenálló törzseket kialakítani. Az antibiotikumok fölösleges és nem megfelelő használata is sietteti ezt a folyamatot, miközben az új molekulák kifejlesztése megtorpanni látszik. Vagy mégsem? E történet kezdetéről és kilátásairól dr. Kocsis Béla docenst, a Pécsi Tudományegyetem Általános Orvosi Karának tanárát, az Orvosi Mikrobiológiai és Immunitástani Intézet munkatársát kérdeztem, aki a Romániai Magyar Orvosképzésért Egyesület meghívására tartott előadásokat a rezidens orvosoknak Marosvásárhelyen.

　

– Föld, víz, levegő, sőt az emberi test is tele van olyan egysejtű, nagyon kicsi mikroorganizmusokkal, amelyek nagy része ártalmatlan, sőt hasznos az élet szempontjából, de vannak súlyos betegséget okozó baktériumok is. Hogyan kezdődött az ellenük való küzdelem?

– Miután felfedezték, hogy az egyes betegségeket és a sebfertőzést a baktériumok okozzák, s Robert Koch német tudós kitenyésztette az első bacillusokat, újabb kihívást jelentett: mit lehetne tenni ellenük, hogy megmentsék a betegek életét? Többféle megoldás született. A toxintermelő baktériumok ellen hatásos antitoxin termelését Emil von Behring dolgozta ki. Kísérletekkel bizonyította, hogy passzív immunizálás érhető el egy állatban, ha azt a betegséggel fertőzött másik állat vérszérumával oltják be. Ezzel a módszerrel megelőzhető, sőt meggyógyítható a diftéria – bizonyította Behring, s felfedezéséért 1901-ben orvosi Nobel-díjat kapott.

– Hogyan született meg az első antibakteriális gyógyszer?

– Paul Ehlrich német szövettanásznak támadt az ötlete, hogy egy olyan festéket kellene előállítani, ami a baktériumot sajátosan megfesti és el is öli, anélkül hogy a gazdaszervezetet bántaná. Számszerűsítve ezt a gondolatot, kidolgozta a terápiás index képletét, és ezt követve Hata nevű japán asszisztensével több száz állatkísérletet végzett. Az arzénnal folytatott kísérletei során fedezte fel a Salvarsannak elnevezett szert, amely alkalmas volt az addig kezelhetetlen szifilisz gyógyítására. Munkásságáért 1908-ban Nobel-díjat kapott. Az 1930-as évek végén német orvosok fejlesztették ki a szintén kémiai szintézissel előállított szulfonamidokat, amelyeket a baktériumos fertőzések ellen használtak és használnak ma is. A szulfonamidok a háborúban és a mindennapi életben milliók életét mentették meg. Napjainkban is szintetizálnak kémiai úton antimikrobás szereket: igen hasznos és fontos ilyen család a fluorokinonolonoké.

– A sztár mégis a penicillin lett. Felfedezése sir Alexander Fleming skót származású brit tudós nevéhez fűződik, s maga a történet a nem szakmabeliek számára is érdekes.

– A világtörténelem is belejátszott abba, hogy a brit tudósok nem nézték jó szemmel a német „mérgeket”, s kidolgozták az antibiózis alapelvét. Ez arról szólt, hogy a természetben levő élőlények is termelnek olyan anyagot, ami egy másik élőt, akár egy kórokozót el tud pusztítani. Sok mindennel próbálkoztak. Az első nagy felfedezés a könny volt. Megragadta a figyelmüket, hogy szélfúváskor a por a szemünkbe kerül, mégsem okoz kötőhártya-gyulladást. Kiderült, hogy a porszemet a könny kimossa, a benne levő baktériumokat pedig a könnyben levő lizozin bontja el, de nem tudtak ebből gyógyszert készíteni. (Vegyszerként lehet kapni, és én is használom, mert elbontja a baktériumok sejtfalát). Bakteriológusként a tenyészeteimet két-három nap múlva ki szoktam dobni, mert befertőződnek. Fleming elment nyári szabadságra, otthagyta a Staphylococcussal beoltott lemezeit, s amikor egy hónap múlva visszatért, a tenyészet közepén egy nagy kékeszöldes penészgomba ült, ami körül a baktériumok elpusztultak. Egy egyszerű bakteriológus mérgesen kidobta volna ezt a befertőződött tenyészetet, de a zseniális Fleming, aki az antibiózis elméletével felfegyverkezve hitt abban, hogy az egyik élő el tudja pusztítani a másikat, úgy értelmezte a jelenséget, hogy a gomba olyan anyagot bocsát ki, ami elöli a körülötte levő baktériumokat. A Penicillum notatum gomba nevéről ezt az anyagot penicillinnek nevezte el. Mivel bakteriológus volt, nem tudta a hatóanyagot izolálni, s így gyógyszert sem tudott készíteni abból. Amikor évekkel később preparatív kémiában jártas segítőkkel sikerült előállítani a penicillint, felhasználását megnehezítette, hogy hamar kiürült a szervezetből, ezért gyakran kellett adagolni. A II. világháborúban a penicillinnel sikeresen kezelték az elfertőződött sebeket. Mivel az antibiózis elvére alapul a penicillin, ezt a mikrobák által szintetizált hatóanyag-csoportot antibiotikumnak nevezték el. A háború után a gombák felé fordult a figyelem, s kiderült, hogy majdnem mindenik termel valamilyen antibiotikus anyagot, sőt egy-két talajbaktérium is, de egyesek nagyon mérgezőek.

A következő 15 év a természetes antibiotikumok kipreparálásáról szólt. Nagyon sikeres volt a sztreptomicin, amit az Actinobacteria (sugárgombák) közé tartozó Streptomyces griseusból állítottak elő az Egyesült Államokban, s a tuberkulózis első hatásos gyógyszerét jelentette. Az amerikaiak sok pénzt áldoztak arra, hogy alaposan megvizsgálják a természetes antibiotikumok szerkezetét: melyik összetevő miatt toxikusak, melyik révén szívódnak fel, és milyen baktériumokat tudnak elölni. A legfontosabb szempont az volt, hogy minél kevésbé mérgezőek legyenek. Az alapmolekulát elkezdték kémiailag módosítani. A kémiai iskola összetalálkozott az antibiózis elméletével, s a félszintetikus antibiotikumokat már meg lehetett úgy tervezni, hogy abban a szervben hassanak, ahol a fertőző baktériumok vannak, ahol gyógyítani kell.

– Mi a helyzet ma?

– A félszintetikus antibiotikumok korszakát éljük. Ide tartozik például a penicillincsalád (Amoxicillin, Ampicillin stb.), a cephalosporin- és a macrolide- család (Erythromocin, Clarithromycin stb.). Ha egy antibiotikumcsalád gazdagodik, annak nagyon sok oka van.

– Feltételezhetően a legfőbb ok az antibiotikumok elleni rezisztencia (ellenállás), amiről manapság egyre többet hallunk. Megkérem, mondja el, hogyan zajlik ez a folyamat?

– Az Amerikai Egyesült Államok egészségügyi minisztere 1962-ben kijelentette, hogy itt vannak a sikeres antibakteriális szerek, így a baktériumokkal való küzdelem befejeződött. Ez a tévedés hátráltatta az új antibakteriális szerek kifejlesztését. Akkor nem figyeltek oda arra, hogy léteznek az antibiotikumokkal szemben ellenálló törzsek. Egyes baktériumokra nem hatottak a különféle antibiotikumok, míg más, eddig érzékeny mikrobák a természetes kiválasztódás következtében váltak, válnak ellenállóvá a gyógyszerekkel szemben. Ez az oka az utóbbi időben egyre élesedő versenynek, amely a kórokozók és gyógyszergyártó cégek között kialakult. A szerzett rezisztencia alapja a mutáció. A mutáns baktérium továbbörökíti ellenálló-képességét. A mikrobák közül azok a túlélők, amelyek alkalmazkodni tudnak a körülményekhez.

– Egyre többször hangoztatják, hogy antibiotikumot csak bakteriális fertőzés esetén kellene használni. Ahogy azt is, hogy az utasításoknak nem megfelelően szedett antibiotikumok nem pusztítják el az összes baktériumot, s amelyek túlélik a kezelést, rezisztenciagéneket adnak tovább.

– Sajnos a baktériumok egyre ellenállóbbakká válnak, s egy ponton túl kialakul a multirezisztencia is. Egy másik folyamat szerint a baktérium kromoszómájából kiszakad egy darab, és önálló életet kezd élni. Ez a plazmid, ami behatol a másik baktériumba, átviszi a rezisztenciagént, és attól kezdve az is ellenálló lesz az antibiotikumokkal szemben. A plazmid egy sejten belül is szaporodhat, és egyből hamar öt lesz. A rezisztencia nagy problémát jelent. Az utóbb említett plazmidos rezisztens törzsek elsősorban a kórházakban fordulnak elő, ahol különböző baktériumtörzsek találkoznak egymással. A kórházi fertőzések kórokozói nagyon ellenállóak, ezért nehéz az általuk okozott fertőzések kezelése. Európai uniós előírás, hogy minden kórházban higiénés csoport, illetve infekciókontroll kell működjön. A mikrobiológus feladata megállapítani, hogy melyik osztályokon milyen rezisztens törzs bukkan fel. A kórházi higiénés, aki leoltja az asztalt, a környezetet, a higiénés szabályok betartására, például kézmosásra ösztönzi a személyzetet.

Ösztökélni kell a gyógyszergyárakat is, amelyek az utóbbi időben leálltak, vagy lassították a fejlesztéseiket. Nagyon költséges antimikrobás molekulákat szintetizálni, azokból négy lépcsőn keresztül a patikában kapható gyógyszert kifejleszteni. Európában ma talán a Sanofi cégnek van akkora gazdasági ereje, hogy „ki tudna menedzselni” egy új molekulát.

– Mi teszi olyan drágává ezt a folyamatot?

– A költségek mellett hatalmas felelősséggel jár egy új gyógyszer bevezetése az orvoslásba. Gondoljunk csak a Contergan-ügyre, amikor az 1960-as években nem eléggé ellenőrzött módon a piacra került egy nyugtatószer, amit a várandósok is használtak. Tízezrével születtek olyan kisbabák, akiknek a felkar- vagy az alkarcsontjuk nem fejlődött ki. Azóta nagyon megszigorították egy gyógyszer piacra kerülését, s a használati utasításban fel kell tüntetni, hogy a várandósok szedhetik-e vagy sem.

Mivel nehéz és költséges új antibiotikumokat előállítani, a meglévőket védeni kell.

Az Európai Unió már odafigyel, hogy a takarmányba ne keverjenek antibiotikumot. Ez ugyanis a bélflóra áthangolásával a hústömeget növelte, de a tejbe, húsba, a csontba is bekerült. A beteg állatoktól származó, tápba kevert szerves anyag miatt terjedt el az 1990-es években a kergemarhakór, ami az embert is megfertőzte.

A növénytermesztés terén az almafák tűzhalála gyorsan terjedt a Balkánon. Mivel a betegséget baktérium okozza, a fákat sztreptomicinnel permetezték. Lépni kellett az eljárás ellen, a sztreptomicin ugyanis a mikrobák rezisztenciáját erősítette fel.

A meglévő antibiotikumok védelme mellett a genetika fejlődése lehetővé teszi, hogy megvizsgálják egy baktérium genomját: lehet-e azon olyan pontokat találni, amelyek támadhatóak, hogy új antibiotikumokat, antimikrobás szereket lehessen kifejleszteni. A komputerizált molekulamodellezés is egyre jobban fejlődik, meg lehet tervezni egy elméletileg hatékony szert.

– Régebben torokgyulladás vagy más fertőzések esetén garat- illetve egyéb váladékot vettek, s megnézték, hogy mire érzékeny az abban levő kórokozó baktérium. A széles hatáskörű antibiotiku-mok korában mintha ez az elővigyázatosság kiment volna a divatból, miért?

– Természetesen a mintavétel, leoltás, antimikrobás érzékenységi vizsgálat a szabályos és szakszerű megközelítése ma is az antimikrobás kezelésnek. De fizetni kell érte, és sokba kerül. Személy szerint indokolatlanul drágának tartom azt az összeget, amit a táptala-jért, a vegyszerekért, a korongokért kérnek.

– Az viszont az újabb antibiotikumok nagy előnye, hogy ritkábban kell bevenni.

– Valamikor a szulfonamidból egy marékkal kellett megenni, de mára már annyira megváltoztatták a molekulát, hogy napi egy tabletta is elég. Kiszámították, hogy a keserű gyógyszert hiába vásárolja meg a szülő, a gyerekek egy része nem veszi be, ezért a szemétbe került.

– Ezért gyártanak egyre finomabb gyümölcsízű kanalas antibiotikumokat. A cégek csak így számíthatnak a betegek együttműködésére.

– Kiszámították azt is, elsősorban Amerikában, hogy a kórházi kezelés során drága a hotelfunkció, ezért olcsóbb, ha otthon fekszik a beteg, ami egyébként számára is kedvezőbb lehet. Mindez arra ösztönözte a gyógyszergyártó cégeket, hogy otthon használható szereket állítsanak elő. Amikor 3x1 injekciót kellett naponta beadni a penicillinből, sok családban lehetetlen volt ezt otthon megtenni. Ha meg lehet oldani kezelést napi egy tablettával, akkor olcsóbb, kényelmesebb, és a beteg sem felejti el bevenni a gyógyszerét.

– Dr. Kocsis Béla miért választotta a mikrobiológiát, és egyetemi docensként milyen kutatási területen dolgozik?

– Volt egy kiváló tanárom a gimnáziumban. Budapestről egy kutatóintézetből került Pécsre, s az 1956-os események miatt kényszerült középiskolában tanítani. Ő hitette el velünk, hogy a mikrobiológia fantasztikus, s arra ösztönzött, hogy folytassuk azt, amit ő elkezdett fiatal korában, de abba kellett hagynia. Igaza volt, a mikrobiológia – benne a klinikai mikrobiológia – fantasztikus területe az orvoslásnak. Mivel édesapám jogász volt, élettapasztalata alapján azt tanácsolta, hogy a jogi kar helyett az orvosi egyetemet válasszam. Harmadéves medikusként – bár a differenciált diagnosztikát szerettem – a klinikum helyett a mikrobiológiai labort választottam. Ebben a döntésemben benne volt a gimnáziumi tanárom emléke és a jogászokkal teletűzdelt családi háttér. Otthonról a jogászi félelmet vittem magammal, hogy mi lesz, ha meghal a beteg, nem mertem vállalni a klinikusi felelősséget. Később kiderült, hogy a valóságban legtöbbször megoszlik a felelősség, de néha a laborból is kristálytisztán lehet látni, hogy egy-egy esetet mi, orvosok szúrtunk el. Ezeket az eseteket meg szoktuk beszélni, hogy mindenki tanuljon belőle. Nálunk az egyetemen minden hétfőn tanulságos esetfórumot tartunk, amelyen ügyvédek is részt vesznek, próbáljuk a jogi és orvosi szempontokat egyeztetni.

– Mikrobiológusként milyen téren ért el eredményeket?

– Az egyetemi létnek három lába van. Reggeltől délig a rutinlaborban dolgozom, ahol a klinikai mintákat kapjuk, majd konzultálunk a klinikusokkal. Ez a gyógyítás területe. A másik pillér az oktatás, a medikus alapképzése és a szakorvos ráképzése, a harmadik pedig a kutatás, ahol ma azt várják el, hogy munkatársaimmal nemzetközileg is idézett cikkeket írjunk. Kutatási területem az endotoxin. A baktériumok által termelt mérgek kétfélék, az egyiket exotoxinnak nevezik, ezt kiválasztják a sejtből a környezetbe, és vannak az endotoxinok, amelyek a sejten belül a sejtfalban maradnak. Az endotoxinok a Gram-negatív baktériumok külső membránjának állandó alkotóelemei. Kémiailag lipopoliszacharid (lipid és poliszacharid) jellegű makromolekulák keveréke. Erdélyi származású főnököm javaslatára, aki Németországban kezdett el ezzel a témával foglalkozni, az endotoxin szerkezetét kutattuk ötven éven át, és értünk el akkor újdonságnak számító eredményeket, amelyek mára a tankönyvekben szerepelnek: leírtunk egy speciális cukrot, egy aminourosavat, aminek szerepe van a vérhas kialakulásában. A laborunk másik szép és eredeti felfedezése volt az a két heptóz nukleotid cukor, amelyek az endotoxin bioszintézisében vesznek részt. Az endotoxinnak is van antibiotikumos vonatkozása, ha kezeljük a baktériumot, és az szétesik, a felszabaduló endotoxintól sokkot kaphat a beteg, leesik a vérnyomása, belázasodik. Van olyan antibiotikum, ami elöli a baktériumot, anélkül hogy az szétesne és kiszabadulna belőle a mérgező endotoxin. Ezt kell választani, ha lehet.

A betegeket mindig a legjobb antibiotikummal kell meggyógyítani, ennek kiválasztása pedig lehetőleg mikrobiológiai analízisen kell alapuljon. Fölöslegesen nem lenne szabad antibiotikumot adni a betegnek. Fontos szempont, hogy a már meglévő antibiotikumokat szakszerűen használjuk fel, hogy minél kevésbé terjedjen a velük szemben kialakuló rezisztencia.